La formazione romana dell'artista, compiuta sulle opere del Caravaggio e dei caravaggeschi (Serodine, Gentileschi), è confermata dalle prime opere, conservate in Abruzzo (Circoncisione, parrocchiale di Fara San Martino; Madonna dell'incendio sedato, collegiata di Pescocostanzo), databili intorno al 1610; in seguito opera in Valsesia e dintorni, raramente a Milano.

Nelle opere successive (San Carlo che comunica gli appestati, 1615, parrocchiale di Domodossola; affreschi della cappella XXVII del Sacro Monte di Varallo, 1616-17), all'acuta individuazione caravaggesca del reale si unisce un'inclinazione patetica che denuncia l'interesse del pittore per i contemporanei lombardi (Cerano, Morazzone, G. C. Procaccini) e che lo collega nettamente al gusto del secondo manierismo lombardo-piemontese.

Tuttavia Tanzio da Varallo non cede mai agli estenuati e ambigui languori di un Del Cairo, né alle grazie patetiche di un Procaccini, sostanziando il suo stile inimitabile di un implacabile rigore veristico, di un'indagine spietata della miseria umana e della morte (due versioni del Davide e Golia, Varallo, Pinacoteca; Processione del Santo Chiodo, parrocchiale di Cellio; San Rocco, 1631, parrocchiale di Camasco).

Capolavoro di Tanzio da Varallo restano comunque gli affreschi delle cappelle del Sacro Monte di Varallo (oltre alla citata XXVII, la XXXIV del 1618-20, e la XXVIII, terminata nel 1628), ove ha a collaboratore il fratello maggiore Giovanni d'Enrico, creatore di straordinarie statue policrome a grandezza naturale, che nella perfetta fusione con l'opera pittorica realizzano un formidabile insieme da gran teatro popolare.